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脐带血干细胞的历史与研究发展

 


脐带血是胎儿娩出断脐后最短时间内从脐静脉中采集的血液,其中含有丰富的造血干细胞。自 1988 年全球第一例脐带血造血干细胞移植治疗范可尼贫血成功以来,据 2013 年美国纽约血液中心统计,全世界已进行了 40000 例以上的脐带血移植 [1]。
       美国纽约血液中心(NYBC)的统计数据表明,脐带血已用于 80 多种疾病的治疗[2][3]:血液疾病,如再生障碍性贫血(重型)、β-地中海贫血、癌症,如白血病、神经母细胞瘤、免疫系统疾病:慢性肉芽肿病、先天性中性粒细胞减少症、骨髓粒细胞缺乏症、重症联合免疫缺陷病、胸腺发育不良……
       美国食品药品监督管理局(FDA)监管的再生医学临床研究中 [4],脐带血被用于治疗以下疾病:自闭症、脑性瘫痪、小儿中风、创伤性脑损伤、后天性耳聋。 

 脐带血治疗血液病的研究进展

一、脐带血造血干细胞和脐带血移植(CBT)的特点
 
1. 由于胎盘屏障的保护作用,脐带血不易被肝炎病毒、巨细胞病毒和病毒等感染。
 
2. 脐带血造血干细胞能耐受冷冻储存而长期保存,可随时取用,非血缘脐带血的査询至获得只需 2~3 周时间,较非血缘外周血或骨髓造血干细胞移植供者的整个查询和采集过程提前 2~5 个月,且脐血库为实物冻存的干细胞库,脐带血可随时取用,避免了骨髓和外周血造血干细胞捐献者在采集捐献过程中终止捐献的风险等诸多不确定因素。
 
3. 脐带血来源丰富、采集方便,采集过程对母婴均无危害,也不存在应用胚胎干细胞相关的伦理问题。
 
4. 脐带血中 T 淋巴细胞数较少且较原始,使其活化增殖受限,炎症细胞因子产生减少且免疫抑制因子增多,因此,UCBT 后 GVHD 尤其是慢性 GVHD 发生率低且程度轻,而移植物抗白血病(GVL)效应并不减弱,恶性血液病患者 UCBT 后的复发率较低。
 
5. 脐带血的免疫原性较弱,HLA -Ⅱ类抗原表达率低,几乎不产生抗体,能耐受 HLA(1~2)/6 个位点不合的移植,几乎所有患者都能找到至少 1 份 HLA(4~6)/6 位点相合的脐带血。

 
二、CBT 的临床应用
 
1. CBT 在儿童患者中的应用

       2000 年,Rocha 等对欧洲脐带血移植协作组(Eurocord)登记的接受 HLA 相合的同胞 CBT 113 例和接受 HLA 相合骨髓移植(BMT)2052 例患儿对比研究发现,CBT 组急性 GVHD 及慢性 GVHD 发生率均低于 BMT 组,但 CBT 组移植后 1 个月的中性粒细胞及血小板植入均较 BMT 组延迟,而两组的 3 年总生存(OS)率相当(为 64% 对 66%)。

       美国脐带血移植研究中心(COBLT)进行的首项儿童 UCBT 的前瞻性多中心研究中, UCBT 后诱导出较强的 GVL 效应,在高危恶性血液病患者中更具有优势。新近中国学者采用强化清髓性预处理方案马利兰(Bu)-环磷酰胺(Cy)2-BCNU±Flu 或 Ara-C 和 Ara-C-Cy-BCNU-TBI 治疗 11 例高危急性淋巴细胞白血病(ALL)伴中枢神经系统复发的患儿,取得了良好的疗效。也表明 UCBT 后产生的 GVL 效应使高危儿童 ALL 伴中枢神经系统复发的患儿获益。
 
2. CBT 在成人患者中的应用
 
       1995 年 9 月,世界第一例成人 UCBT 治疗白血病患者在法国圣安东尼奥医院获得成功。2004 年,来自 Eurocord 和北美国际骨髓移植登记组(IBMTR)分别报道了 2 组多中心、大样本成人 UCBT 与非血缘骨髓移植多因素对比分析的结果,结果显示接受 UCBT 的患者 HLA 不合程度高,高危或进展期患者比例较高;移植后中性粒细胞和血小板恢复延迟;但 UCBT 组急性 GVHD 发生率低,特别是慢性广泛型 GVHD 发生率明显低于 HLA 全相合的 BMT 组,两组复发率比较,差异无统计学意义。在 IBMTR 的研究中,UCBT 组同 HLA 不全相合 BMT 组的 TRM 及无白血病存活(LFS)相当,但稍低于 HLA 全合的 BMT 组。而 Eurocord 的研究中,UCBT 组同 HLA 全合的 BMT 组的 TRM、OS 率及 LFS 率相当。这两项研究进一步确立了 UCBT 在成人非血缘造血干细胞移植的地位。对于成人患者,若无 HLA 基因匹配的骨髓供者,UCBT 也是一种不错的治疗选择。

3. 双份脐带血移植

       由于受到单份脐带血细胞数量的限制,目前大约 25% 的成人患者找不到符合移植条件的单份脐带血。2005 年,Barker 等报道了 23 例成人恶性血液病患者接受减低剂量预处理(RIC)的双份 UCBT 获得成功,结果显示,1 年的无病存活(DFS)率达到 57%,缓解期接受移植患者的 OS 率达到 72%。此后许多研究认为,与单份 UCBT 相比,接受双份 UCBT 的患者Ⅱ度急性 GVHD 的发生率增高,但Ⅲ~IV 度急性 GVHD 和慢性 GVHD 的发生率并不增加,双份 UCBT 后复发率下降,OS 率及 LFS 率差异无统计学意义。

       但最近来自美国的 IBMTR 及 NYBC 多中心临床研究的结果显示,与单份 UCBT 相比,双份 UCBT 的急性 GVHD 及慢性 GVHD 发生率并不增加,复发率也未降低,TRM 发生率及 OS 差异也无统计学意义。欧洲血液与骨髓移植组(EBMT)和 Netcord 脐带血库对 40 多个国家的 UCBT 情况进行统计显示,从 2006 年开始,在成人中双份 UCBT 的移植例数已经超过单份脐带血移植,而在美国,接近 80% 的成人 UCBT 采用双份脐带血。但其确切的植入机制、输注细胞数及时机等尚待进一步研究明确。

其他临床研究进展
1. 用于软骨修复
 
       由于机体自身软骨细胞少,且软骨局部无血管淋巴分布等结构特点,使得软骨再生和修复的能力十分受限。AZZA 等人亦认为脐带间充质干细胞(umbilical cord mesenchymal stem cells,UC-MSCs)与 BMSCs 相比,具有更强的软骨分化能力,在治疗软骨缺损方面具有更大的前景。根据已有研究的发现,有学者认为 TSP-2 可作为一种标记物,根据其表达的水平高低选出具有更高分化潜能的间充质干细胞,用于软骨缺损的修复治疗中。
 
2. 用于神经系统疾病治疗
 
       有学者报道,脐带血干细胞移植对脊髄损伤的恢复起明显促进作用。ZHU 等人建立双侧阴茎海绵体神经损伤的小鼠模型,通过海绵体内注射 UC-MSCs 治疗勃起功能障碍(erectile dysfunction,ED),结果发现注射 UC-MSCs 可以通过抑制阴茎海绵体纤维化和促进神经细胞再生的途径促进了损伤小鼠海绵体勃起功能的恢复, FENG 等人收集 100 例脑梗死临床患者,各自利用 UC-MSCs 治疗的治疗组和按照传统治疗方法治疗的对照组,3 个月后发现 UC-MSCs 能够明显减轻脑梗死患者临床症状,且无明显不良反应,这可能与间充质干细胞分化为成熟神经元细胞需要一定的时间以及神经元细胞之间还耑通过轴突发育等过程构建完善的神经网络有关,此实验表明了此种方法对于治疗脑梗死是一种切实有效的治疗手段。 
 
3. 用于肝脏疾病的治疗
 
       近年来,干细胞移植已逐渐成为肝脏疾病治疗研究的热点之一。国外学者 ISMAIL 通过皮下注射 CC14 设计出肝纤维化小鼠模型,然后注射脐带血 CD34+、CD34- 干细胞来治疗肝纤维,结果发现脐带血干细胞具有肝细胞分化潜能,且具有改善肝脏功能及纤维化等作用,却不引起机体明显免疫反应。国内有学者选取 20 例肝硬化患者为研究对象,釆用干细胞移植对患者进行治疗,3 个月后,患者肝功能指标明显好转,且患者无明显不适反应,证明了肝硬化患者使用干细胞移植法治疗效果良好,患者的临床症状及肝功能明显改善,患者生存质量明显提髙。目前对于干细胞治疗肝脏疾病的研究中,骨髄间充质干细胞移植的研究相对较多,但是相对于 BMSCs,脐带血干细胞具有更多的优点,其还可低温保存,用于以后机体其他疾病的治疗等。
 
4. 用于心肌疾病治疗
 
       近年来,通过大量研究表明,脐带血干细胞移植法与传统治疗方法相比,在治疗心血管疾病方面表现出了越来越强的优势。近年来,使用干细胞移植治疗心肌疾病在基础和临床领域均进行了一系列探索,这些研究表明通过利用脐带血干细胞进行心肌移植,可以起到促进心肌再生、促进心肌梗死血管再通等功能,对改善左心射血分数等心功能、机体运动耐量等具有促进作用。
 
5. 其他疾病的治疗
 
       由于脐带血干细胞具有多向分化潜能,其在疾病治疗上有广阔的应用前景,国内学者等人将脐带血间充质干细胞注射进入Ⅱ型糖尿病患者股四头肌肌肉内,结果表明患者体内 Thl、Thl7 细胞、血管内皮生长因子水平明显提高,而 C 反应蛋白(C-reactivepmtein,C-RP)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosisfactor-α,TNF-α)明显减低,表明移植脐带血间充质干细胞能够明显控制临床上 2 型糖尿病患者血糖水平以及胰岛素用量,这对于糖尿病患者未来的治疗具有极大的意义。2013 年,KIM 等人发现脐带血间充质干细胞可通过激活 N0D2 信号通道可以促进小鼠结肠炎的治疗。此外,脐带血干细胞还可用于抗衰老、代谢性疾病、下肢血管病变、新生儿缺氧性脑病等疾病的治疗。
脐带血与深低温储存技术
       相对于骨髓移植,脐带血很大一个优势就是获取便利,可以储存建库以备随时取用。这离不开深低温储存技术的发展。
 
       深低温储存是低温生物学的主要组成部分,其原理是在深低温下组织细胞代谢活动几近停止或暂时停止(-196 ℃),在正确的保存操作下组织细胞极少被破坏。深低温储存技术在生殖医学中的应用非常广泛,而且已经有很多成功使用的案例:
 
  ● 2003 年,西安的李女士冷冻了自己的 7 枚卵子,时隔 12 年后使用其中两枚移植助孕成功,产下了一名 3.44 公斤的健康男婴。
  ● 2014 年,澳大利亚一位男子亚历克斯使用冻存了 22 年 329 天的精子尝试同妻子人工授精,成功生下了一位健康宝宝泽维尔。

       脐带血与深低温储存技术的完美结合,就是脐带血库。无论是公共库还是自体库,国内外都取得了长足的发展。 

 部分国内外脐带血移植案例
 ● 2009 年 4 月,首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心对一例左肾上腺神经母细胞瘤的患儿进行了自体脐带血干细胞移植。随访至 4 年 8 个月, 患儿无病生存。得出结论,自体脐带血干细胞移植治疗晚期神经母细胞瘤安全有效,这也是我国首例自存脐带血造血干细胞移植。[8]
 ● 2012 年 3 月,北京市脐血库为北京道培医院提供了一份冻存 14 年的脐带血, 这份脐带血是 1998 年冻存的,解冻时活性达 96%以上。它用来救治了一位 49 岁,体重达 87 公斤的白血病患者。[9]
 ● 2015 年,广东省脐血库一份冻存长达 15 年的脐带血造血干细胞成功救治一名 11 岁急性髓细胞白血病女孩,在刷新了广东省脐血库冻存时间最长的脐带血临床应用记录的同时,也成为国内临床应用的脐带血冻存年限之最。据了解,这份冻存了 15 年的脐带血移植前复苏活性检测高达 94.2%。[9]
 ● 2016 年,在美国旧金山举行的第十四届国际脐带血研讨会(ICBS)上,美国杜克大学宣布了一项自体脐带血治疗脑瘫的双盲对比研究结果:接受自体脐带血输注后的一位脑瘫患儿在运动机能方面得到了明显改善。[10]
展望
       脐带血干细胞具有来源丰富、采集方便、对供者无伤害,不受伦理法律的限制、分化能力更强、免疫原性更低等诸多优点,使得其在上述疾病的治疗方面表现出了可观的临床前景。但是在临床技术成熟前仍面临单份脐带血中干细胞数量有限等难题。随着脐带血干细胞采集、分离、体外扩增等技术的进一步提高和完善,极有可能解决这些问题,为脐带血干细胞移植的临床的应用创造更加广阔的前景。脐带血作为干细胞的一种来源,也将成为一种重要的生物资源。 




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